Terapia biologica per la psoriasi pediatrica (Parte 1)
introduzione DiPsoriasi pediatrica
La psoriasi è una malattia infiammatoria cutanea cronica ricorrente mediata dai linfociti T. È associato a varie complicazioni, che influiscono gravemente sulla qualità della vita dei pazienti, degli operatori sanitari e delle famiglie.
Psoriasiè caratterizzata da una disregolazione immunitaria che porta alla proliferazione anormale dei cheratinociti epidermici e all'infiltrazione di cellule infiammatorie. Clinicamente la malattia si manifesta con placche eritematose dai bordi ben definiti, ricoperte da scaglie argentee o micacee. Sebbene la psoriasi possa manifestarsi a qualsiasi età, circa un terzo dei pazienti sviluppa sintomi durante l’infanzia. A causa della limitata ricerca epidemiologica sulle popolazioni pediatriche, l’incidenza della psoriasi pediatrica rimane poco chiara. In Europa, la prevalenza varia dallo 0,17% all'1,5%, con un aumento costante dell'incidenza con l'età, con un picco a 18 anni. La psoriasi pediatrica si presenta con placche squamose eritematose più piccole con minore infiltrazione e desquamazione rispetto agli adulti.
Sono stati compiuti progressi significativi nel chiarire la complessa patogenesi della psoriasi, portando allo sviluppo di studi clinici e all’approvazione di terapie mirate per i pazienti pediatrici.
Questo articolo, attraverso l’analisi narrativa della letteratura accademica rilevante, si concentra principalmente sui concetti più recenti sulla patogenesi della psoriasi pediatrica e sull’attuale farmacoterapia. Sono stati ricercati i database PubMed, Google Scholar e Clinicaltrials.gov per identificare le ricerche relative alla psoriasi pediatrica.
Fisiopatologia della psoriasi pediatrica
La psoriasi è una malattia cutanea multifattoriale. L’immunopatogenesi si basa sulla complessa interazione tra suscettibilità genetica, fattori ambientali, immunità innata e componenti dell’immunità adattativa. È caratterizzata da una crescita eccessiva e da una differenziazione anormale dei cheratinociti epidermici, insieme a un'infiammazione prolungata. Circa un terzo dei pazienti affetti da psoriasi hanno parenti di primo grado affetti dalla malattia, evidenziando l’importanza della genetica. I fattori ambientali possono contribuire allo sviluppo della malattia. I fattori di rischio per la psoriasi negli adulti comprendono il fumo, il consumo di alcol, l'obesità, lo stress, le infezioni (in particolare la faringite streptococcica) e traumi meccanici minori. L’impatto dei fattori legati allo stile di vita sulla psoriasi pediatrica non è stato ampiamente studiato, ma la faringite streptococcica o la dermatite streptococcica perianale, un elevato indice di massa corporea (BMI) e l’esposizione al fumo di tabacco in casa sono stati identificati come potenziali fattori scatenanti.
La psoriasi è principalmente causata dalle cellule T helper 17 (Th17) che producono interleuchina (IL)-17, che è considerata una citochina chiave che influenza la formazione della placca psoriasica. Le citochine effettrici di IL-17 (IL-17A, IL-17C e IL-17F) agiscono sui cheratinociti, sulle cellule endoteliali e sulle cellule immunitarie, promuovendo l'iperplasia epidermica della psoriasi a placche e le vie proinfiammatorie. L'interleuchina 23 (IL-23) svolge un ruolo cruciale nella sopravvivenza e nell'espansione delle cellule Th17 patogene. I pazienti giovani mostrano livelli significativamente più alti di IL-17 e IL-22 rispetto ai bambini sani e ai pazienti adulti affetti da psoriasi. Tuttavia, i livelli del fattore di necrosi tumorale (TNF) e delle cellule T che producono IL-22 sono più alti nella pelle lesionata rispetto agli adulti, mentre i livelli delle cellule T che producono IL-17 sono significativamente più bassi.
Trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini
La decisione su quando e come iniziare una terapia sistemica appropriata per la psoriasi pediatrica richiede un’attenta e completa considerazione che coinvolge molteplici fattori, in primo luogo la gravità della psoriasi. La valutazione della gravità è fondamentale per guidare le decisioni terapeutiche, utilizzando parametri sia oggettivi che soggettivi, tra cui l'area della psoriasi e l'indice di gravità (PASI), l'area della superficie corporea (BSA) e i punteggi dell'indice di qualità della vita dermatologica dei bambini (CDLQI).
La psoriasi pediatrica può essere classificata in lieve e moderata/grave o lieve, moderata e grave. Pazienti con psoriasi grave, candidati alla terapia sistemica e/ofototerapia, dovrebbe soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Coinvolgimento di aree difficili da trattare come viso, palmi delle mani, piante dei piedi, genitali e unghie o fallimento del trattamento locale , viene classificata come grave indipendentemente dalla gravità della malattia.
Farmaci tradizionali
I tradizionali metodi di trattamento antipsoriatico come metotrexato, ciclosporina e acitretina non sono mai stati approvati per il trattamento di pazienti affetti da psoriasi pediatrica grave. Tuttavia, questi farmaci sono stati utilizzati frequentemente in passato, anche se come terapie off-label. Gli studi del mondo reale spesso includono serie di casi retrospettivi che indagano sull’efficacia e la sicurezza di metotrexato, ciclosporina e acitretina. Poiché sono disponibili altri farmaci approvati per il trattamento della psoriasi pediatrica, le terapie tradizionali non dovrebbero essere considerate agenti di prima linea. Tuttavia, i farmaci tradizionali possono essere utilizzati in combinazione con i farmaci biologici, soprattutto nei casi refrattari o nei pazienti che presentano una perdita secondaria di efficacia. I pazienti con psoriasi palmoplantare hanno maggiori probabilità di ricevere una combinazione di terapia sistemica e terapia biologica rispetto ai bambini con psoriasi generalizzata a placche.
Terapie biologiche
Le terapie biologiche, caratterizzate da elevata efficacia e bassi problemi di sicurezza, hanno rivoluzionato l’approccio terapeutico per la psoriasi a placche da moderata a grave nell’infanzia. I vantaggi dei farmaci biologici includono elevata efficacia e minori requisiti di monitoraggio di laboratorio. Inoltre, il trattamento a lungo termine non è associato a tossicità d’organo.
Attualmente esistono tre classi di farmaci biologici per il trattamento della psoriasi pediatrica: inibitori del TNF-α, anticorpi monoclonali anti-IL12/23 e anti-IL17. Etanercept, adalimumab, ustekinumab, secukinumab e ixekizumab sono cinque farmaci biologici approvati in Europa per il trattamento della psoriasi pediatrica, mentre adalimumab non è ancora approvato dalla FDA.
Tutti i farmaci biologici approvati per la psoriasi pediatrica devono essere somministrati per via sottocutanea. La tabella 1 fornisce i dosaggi raccomandati.
Prima di iniziare il trattamento è necessario uno screening appropriato simile a quello degli adulti. Prima di iniziare la terapia biologica, è fondamentale garantire la vaccinazione tempestiva e la somministrazione di tutti i vaccini necessari. Fondamentale è anche stabilire se il paziente ha avuto la varicella o se è stato vaccinato.
Inibitori del TNFα
Gli inibitori del TNFα sono stati utilizzati per oltre due decenni nell'artrite reumatoide, nell'artrite idiopatica giovanile, nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn pediatrico. Adalimumab, come anticorpo monoclonale umano, è indicato per varie malattie. Etanercept è stato il primo biologico approvato per il trattamento della psoriasi pediatrica. Successivamente, adalimumab è stato approvato dall’EMA per il trattamento della psoriasi pediatrica grave. Dopo la scadenza del brevetto, l’EMA ha approvato diversi biosimilari di etanercept e adalimumab. A causa delle piccole differenze di costo, vengono utilizzati principalmente nei paesi europei.
Etanercept
Etanercept, una proteina ricombinante, è una proteina solubile del recettore del TNF-α che blocca l'attaccamento del TNF-α al suo recettore. Paller et al. hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di etanercept rispetto al placebo in uno studio clinico randomizzato che ha coinvolto 211 pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni affetti da psoriasi. Nel corso di 12 settimane di trattamento, il 57% dei pazienti trattati con etanercept (alla dose di 0,8 mg/kg, fino a 50 mg) ha raggiunto PASI 75 (p < 0,001), mentre solo l’11% dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto PASI 75 (p <0,001). I pazienti trattati con etanercept hanno ottenuto tassi più elevati di risposta PASI 50 (75% vs. 23%), risposta PASI 90 (27% vs. 7%) e stato di guarigione o quasi guarigione secondo il Physician Global Assessment (PGA) (53 vs. 13%) rispetto al gruppo placebo (p < 0,001). Uno studio di estensione in aperto a lungo termine di 5 anni ha dimostrato la sicurezza a lungo termine e l’efficacia prolungata del trattamento con etanercept senza effetti collaterali inattesi. Altri studi randomizzati hanno mostrato impatti clinicamente significativi su malattie specifiche e sulla qualità della vita complessiva. I dati del mondo reale confermano l’efficacia e la sicurezza di etanercept nei pazienti pediatrici con psoriasi a placche da moderata a grave.
In Europa, etanercept è approvato per il trattamento dei bambini di età pari o superiore a 6 anni che sono refrattari o intolleranti ad altre terapie sistemiche ofototerapia,quindi è considerata una terapia di seconda linea. Negli Stati Uniti è approvato per il trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave nei bambini di età pari o superiore a 4 anni.
Adalimumab
Adalimumab, un anticorpo monoclonale immunoglobulina G1 umana completamente ricombinante, ha mostrato risultati promettenti in uno studio clinico randomizzato su bambini e adolescenti affetti da psoriasi trattati con adalimumab o metotressato. I pazienti trattati con la dose standard (0,8 mg/kg) di adalimumab hanno raggiunto PASI 75 con una percentuale del 57,9% dopo 16 settimane di trattamento, rispetto solo al 32% dei pazienti trattati con metotressato. Anche l’endpoint secondario di efficacia della risposta PASI 90 con il trattamento con adalimumab (29% vs 22%, p = 0,466) è stato superiore al gruppo con metotrexato orale, ma non ha raggiunto la significatività statistica. In uno studio a lungo termine che ha valutato 108 bambini per un periodo di 52 settimane, l’efficacia di adalimumab è rimasta costante o è migliorata nel tempo senza nuovi segnali di sicurezza.